Aptorum Group сообщает о получении дополнительных позитивных данных по своему низкомолекулярному антивирулентному (не-бактерицидному) кандидату ALS-4 для лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком, и намерена во второй половине 2020 года в соответствии с графиком подать заявку на получение статуса исследуемого нового препарата (IND)
Нью-Йорк (США) – 5 февраля BUSINESS WIRE – Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) ("Aptorum Group") – биофармацевтическая компания, специализирующаяся на разработке новаторских терапевтических средств для удовлетворения глобальных невосполненных медицинских потребностей – сообщает о дополнительных позитивных данных, полученных в ходе текущих исследований низкомолекулярного кандидата ALS-4, показанного для лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком (или "S. aureus"), в т.ч. метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA, одна из "супербактерий"), с опорой на новаторский антивирулентный подход. Эти исследования должны стать основанием для присвоения ALS-4 статуса нового исследуемого препарата. По их завершении Aptorum Group намерена во второй половине 2020 года подать заявку на присвоение ALS-4 статуса IND и приступить к испытаниям фазы I в Северной Америке.
ALS-4 – это низкомолекулярный препарат, ингибирующий дегидросквален десатуразу S. aureus (включая MRSA), фермент, который активно участвует в биосинтезе стафилоксантина – обычно видимого "золотого пигмента", покрывающего бактерию. Считается, что стафилоксантин в первую очередь отвечает за защитный механизм бактерии, обеспечивающий ее устойчивость к атаке активных форм кислорода (АФК), мобилизуемых фагоцитами и нейтрофилами*.
Мы полагаем, что, ингибируя выработку стафилоксантина, ALS-4 делает S. aureus в высокой степени восприимчивым к иммунной защите носителя (см. ниже данные in vivo и общие экспериментальные сведения). Этот новаторский механизм значительно отличается от бактерицидного подхода, используемого для присутствующих сегодня на рынке антибиотиков, которые предназначены для лечения S. aureus и все чаще сталкиваются с проблемой лекарственной устойчивости**. В частности, MRSA-инфекции среди людей обычно показывают высокие уровни заболеваемости и смертности и могут стать причиной метастатических или осложненных инфекций, таких как инфекционный эндокардит или сепсис, с частыми и затратными рецидивами и повторными госпитализациями после бактеремии с S. Aureus***.
В ходе нашего тестирования модели выживаемости у крыс с бактеремией летальная (109 КОЕ) доза MRSA (USA300-LAC) вводилась через хвостовую вену. ALS-4 вводился перорально в дозировке 10 мг/кг для каждого животного спустя 30 минут после инфицирования и далее дважды в день (N=9). Не подвергавшаяся лечению контрольная группа получала стерильный раствор индифферентного вещества (N=9). Мониторинг выживаемости осуществлялся в течение 7 дней. Ни одно из 9 животных (0%) в контрольной группе (без лечения) не осталось в живых спустя 4 дня. Напротив, 5 из 9 животных (56%), получавших ALS-4, через 7 дней остались в живых, что установлено как статистически значимый результат по сравнению с контрольной группой (p=0,013).
Кроме того, мы провели исследование нелетальной модели бактериального инфицирования крыс. Животным через хвостовую вену была введена нелетальная (107 КОЕ) доза MRSA (USA300-LAC). Для воспроизведения более реалистичного клинического сценария лечение проводилось в течение 14 дней после индукции модели. При этом каждое животное получало ALS-4 перорально дважды в день в дозировке 10 мг/кг (N=8). Не подвергавшаяся лечению контрольная группа получала стерильный раствор индифферентного вещества (N=8). Через 7 дней лечения препаратом ALS-4 был произведен забор почек и замер титров бактерий. Следует отметить, что ALS-4 снизил бактериальную нагрузку на орган на 99,5%, с 63.096±18 КОЕ/г в контрольной группе до 316±49 КОЕ/г в группе, получавшей ALS-4, что установлено как статистически значимый результат (p=0,01).
И, что не менее важно, ALS-4 успешно ингибировал продуцирование стафилоксантина в 11 штаммах S. aureus. К ним относятся 5 штаммов метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman и ATCC29213 с показателем IC50 70,5±6нМ, 54,4±4нМ, 37,7±4нМ, 23,7±1нМ и 30,02±5нМ соответственно; 5 штаммов метициллин-резистентного S. aureus (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III и COL с показателем IC50 30,8±5нМ, 42,8±6нМ, 43,6±5 нМ, 16,3±8нМ и 0,9±1нМ соответственно; и 1 штамм S. aureus с промежуточной устойчивостью к ванкомицину (VISA), Mu3 с показателем IC50 2,6±1нМ.
Исходя из проведенного нами тестирования, мы полагаем, что ALS-4 повышает восприимчивость S. aureus, включая MRSA, к окислительному повреждению путем ингибирования выработки стафилоксантина. В киллинг-анализе на основе перекиси водорода после добавления 1,5% H2O2 ALS-4 продемонстрировал дополнительное сокращение бактериального КОЕ на 93,5%, с 61.600±6437 КОЕ/мл в не подвергавшейся лечению группе до 4.000±230 КОЕ/мл в группе, получавшей ALS-4, что установлено как статистически значимый результат (p=0,003).
В исследовании, проводившемся для изучения способности ALS-4 приводить к антибиотикоустойчивости S. aureus в результате продолжительного воздействия, USA300-LAC культивировался в трех различных условиях в течение 10 дней. Для получавшей лечение группы был добавлен 1 µM ALS-4; для группы позитивного контроля с 1 по 4 день добавлялись 0,12 µг/мл клиндамицина и 16 µг/мл эритромицина, после чего клиндамицин исключался. Для группы негативного контроля добавлялся диметилсульфоксид (DMSO). Бактерии собирались на 11 день, после чего они культивировались в течение 16 часов для определения МИК клиндамицина. Пролонгированное воздействие ALS-4 или DMSO не влияет на значение МИК клиндамицина (0,12 µг/мл). А пролонгированное воздействие клиндамицина + эритромицина быстро приводит к развитию антибиотикорезистентности, когда МИК возрастает с 0,12 µг/мл до уровня выше 5 µг/мл.
Опираясь на данные нашего исследования, мы считаем, что ALS-4 вряд ли будет приводить к лекарственной устойчивости, поскольку это не бактерицидный препарат. Исследования, связанные с ингибированием роста, проводились на различных штаммах S. aureus и других бактериях, включая 3 штамма MSSA (ATCC29212, SH1000 и HG003), 1 штамм MRSA (USA300), 1 штамм VISA (ATCC700698 Mu3), а также 6 различных бактерий (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis и K. pneumoniae). Ни в одном из протестированных штаммов бактерий не наблюдался эффект подавления роста при наибольшей протестированной концентрации ALS-4 (250 µM). Таким образом, ALS-4, судя по всему, не оказывает какого-либо прямого бактериостатического или бактерицидного действия в отношении многих видов бактерий, что в значительной мере снижает давление отбора с точки зрения возможного возникновения лекарственной устойчивости.
Мы также провели оценку потенциального воздействия на эффективность ванкомицина, являющегося основополагающим элементом в лечении инфекций, вызванных MRSA, при его использовании вместе с ALS-4. В этом исследовании использовались 8 различных штаммов S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 и клинический изолят ST239III). Наши данные показали отсутствие какого-либо влияния на МИК ванкомицина при концентрации ALS-4 ниже 25 µM. Таким образом, мы полагаем, что ALS-4 не влияет на действие ванкомицина.
Кроме того, по сравнению с нынешними основными средствами лечения инфекций S. aureus, такими как ванкомицин или даптомицин, которые обычно применяются в инъекционной форме IV (за исключением пероральной формы ванкомицина, предназначенной исключительно для лечения клостридиальной диареи и стафилококкового энтероколита), перорально активное вещество позволяет шире охватить рынки с прицелом как на амбулаторное лечение, так и на потенциальную профилактику.
Данные токсикологических исследований в соответствии с требованиями GLP (надлежащей лабораторной практики)
В настоящее время ALS-4 проходит исследования с целью получения статуса IND, и до сих пор препарат демонстрировал положительный профиль безопасности. Как отмечалось в нашем предыдущем пресс-релизе от 9 сентября 2019 года, ALS-4 не показал какой-либо мутагенности по результатам тестов Эймса in vitro. Полученные нами в настоящее время результаты микроядерного теста in vitro также показали, что ALS-4 не является генотоксичным, что указывает на не-мутагенную природу лекарства. Кроме того, результаты исследования in vitro hERG указывают на низкий риск того, что ALS-4 может вызывать удлинение интервала QT.
Для дополнительного ознакомления с общей презентацией посетите http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d5383723...
Для дополнительного ознакомления с технической презентацией посетите http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa0...
Aptorum Group Limited
Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) – фармацевтическая компания, специализирующаяся на разработке и коммерциализации широкого спектра лекарственных средств и диагностических технологий для удовлетворения невосполненных потребностей в медицине. Aptorum Group реализует терапевтические проекты в сферах орфанных, инфекционных, метаболических и других заболеваний.
Дополнительную информацию о Aptorum Group можно найти на www.aptorumgroup.com
Дисклеймер и заявления прогнозного характера
Данный пресс-релиз содержит заявления касательно Aptorum Group Limited и ее ожиданий, планов и видов на будущее, которые являются "заявлениями прогнозного характера" согласно тому, как это понятие определяется Законом о реформе судопроизводства по частным ценным бумагам от 1995 года. В этой связи все заявления в данном пресс-релизе, не являющиеся констатацией свершившихся фактов, могут считаться заявлениями прогнозного характера. В некоторых случаях заявления прогнозного характера можно определить по таким словам, как "может", "следует", "ожидает", "планирует", "предполагает", " мог бы", "намерен", нацелен", "намечает", "рассматривает", "полагает", "оценивает", "считает", "потенциальный" или "продолжает", а также по отрицательным формам этих слов или иным схожим выражениям. Делая такие заявления прогнозного характера, в том числе касательно предполагаемых сроков подачи заявлений и проведения испытаний, Aptorum Group в значительной мере опирается на свои текущие ожидания и прогнозы относительно будущих событий и трендов, которые, на ее взгляд, могут оказать влияние на ее бизнес, финансовое положение и результаты деятельности. Такие заявления прогнозного характера относятся исключительно к дате опубликования данного пресс-релиза и сопряжены с рядом рисков, неопределенностей и допущений, к которым относятся, помимо прочего, риски, связанные с анонсированными компанией изменениями в руководстве и организации, дальнейшей работой и наличием ключевого персонала, способностью расширять ассортимент продукции за счет предложения дополнительных продуктов для других потребительских сегментов, результатами разработок, со стратегиями ожидаемого роста компании, предполагаемыми трендами и сложностями в бизнесе, ожиданиями в отношении цепочки поставок и стабильностью цепочки поставок, а также с рисками, более полно изложенными в отчете Aptorum Group по форме 20-F и в другой документации, которую Aptorum Group может направлять в SEC в будущем. Поэтому перспективные оценки, содержащиеся в таких заявлениях прогнозного характера, могут меняться. Aptorum Group не берет на себя обязательства по обновлению каких-либо заявлений прогнозного характера, содержащихся в данном пресс-релизе, будь то в результате появления новой информации, будущих событий или по иной причине.
*mBio 2017 8(5): e01224-17
**Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
***Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118
Контактная информация:
Для инвесторов:
Тел.: +852 2117 6611
Email: [email protected]
Для СМИ:
Тел.: + 852 2117 6611
Email: [email protected]
